Leucemia: la scuola pubblica lancia un appello per trovare donatore “Salviamo il piccolo Matteo”

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Ancora una volta una scuola si è mobilitata nei confronti di un alunno molto piccolo ma gravemente malato. Protagonista di questa storia è Matteo, un bambino di 7 anni gravemente malato e ricoverato al Policlinico di Catania a causa di una leucemia e pare abbia bisogno di un trapianto di midollo osseo così è stato lanciato un appello in rete per poter accelerare tutte le procedure burocratiche e poi trovare una persona che con un gesto di generosità possa salvargli la vita. A rivolgere l’appello per salvarlo è stata la scuola frequentata dal bambino Ovvero la Grazia Deledda di Catania. La richiesta di donatori di midollo osseo sembra sia diventata virale sui social network e come abbiamo detto a pubblicarlo è stato è il sito della scuola che il bambino di 7 anni frequenta.

“Su richiesta dei genitori del piccolo Matteo alunno del nostro Istituto si pubblica il seguente appello in cui si ricercano potenziali donatori di midollo osseo compatibili a quello del bambino. Il piccolo, colpito da leucemia, è ricoverato e necessita di essere sottoposto al trapianto di midollo osseo il più presto possibile. I potenziali donatori devono recarsi in un centro Admo per eseguire gratuitamente un test di compatibilità che consiste in un semplice prelievo di sangue, necessario per la tipizzazione ed immissione nella banca dati. In seguito i potenziali donatori (più saranno, più aumenterà la possibilità di trovare quello perfetto) risultati idonei saranno contattati per confermare la disponibilità alla donazione per consentire a Matteo di essere sottoposto a questo delicato intervento“, è questo quanto scrive il dirigente scolastico in una nota che è stata diffusa sul sito della scuola.

Vengono anche chiariti quelli che sono i requisiti per poter aiutare Matteo e sarebbe necessario avere tra i 18 e 35 anni, un peso superiore a 50 kg e soprattutto non bisogna avere nessuna malattia cronica grave o alcuna patologia infettiva. Tutte le persone che vorranno aiutare il piccolo Matteo e che soprattutto sono in possesso dei requisiti sopra richiesti, potranno effettuare il prelievo presso il Policlinico di Catania e non occorrerà presentare alcuna ricetta medica. Ad ogni modo per poter reperire qualsiasi informazione si potrà contattare il centro admo di Catania al numero 392-8831948.

“I genitori ringraziano coloro i quali si adopereranno per aiutare il piccolo Matteo“, ha aggiunto la dirigente della scuola. Tutti i potenziali donatori potranno recarsi in un centro admo per poter eseguire gratuitamente un test di compatibilità che consiste in un semplice prelievo di sarà necessario al fine di tipizzazione ed emissione Nella banca dati. In un secondo momento i potenziali donatori risultati idonei saranno contattati per poter confermare la disponibilità all’abitazione per consentire a Matteo di essere sottoposto a questo delicato intervento.

Che cos’è una leucemia acuta?

La leucemia acuta è una neoplasia causata da un’alterazione genetica acquisita (non ereditaria) che colpisce una singola cellula immatura del midollo osseo e le conferisce la capacità di proliferare in modo incontrollato, sfuggendo ai numerosi meccanismi che normalmente ne regolano la proliferazione e la differenziazione. La stessa alterazione viene trasmessa alle cellule figlie e provoca l’aumento progressivo di una popolazione di blasti, bloccati nella loro differenziazione e quindi incapaci di svolgere le normali funzioni delle cellule del sangue mature. I blasti leucemici invadono ben presto il sangue e tutti gli spazi midollari disponibili, impedendo la produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
Le leucemie croniche si differenziano dalle acute poiché le cellule neoplastiche possono giungere ad un livello di differenziazione avanzato, tale da permettere loro di sostituire alcune funzioni delle cellule normali; per questo motivo il decorso delle forme acute è rapido e segnato da numerose manifestazioni, mentre quello delle forme croniche è lento e spesso completamente privo di sintomi.

Quali sono i tipi più comuni?
Le cellule di una popolazione leucemica presentano caratteristiche che permettono sempre di identificarle con uno o più dei blasti midollari normali illustrati. Esse sono riconoscibili sia per caratteri visibili al microscopio sia per la presenza di particolari molecole sulla loro superficie, svelata dall’immunofeno- tipo.
Le leucemie acute possono pertanto essere classificate in base al tipo di blasti e una prima distinzione prevede due raggruppamenti:

Leucemie acute mieloidi.

Nelle prime il danno genetico interessa una cellula relativamente differenziata, derivante dalle cellule staminali mieloidi. Nelle seconde la cellula danneggiata discende dalle normali cellule staminali linfoidi. La distinzione tra forme mieloidi e linfoidi è molto importante perché sono diverse per età di insorgenza, decorso clinico e, soprattutto, modalità di trattamento.
A loro volta, le leucemie acute mieloidi vengono tradizionalmente distinte in vari tipi:
• Mieloblastiche senza maturazione (definite anche M0 ed M1): le cellule leucemiche sono costituite da mieloblasti, precursori immaturi dei granulociti.
• Mieloblastica con maturazione (o M2): la popolazione leucemica è formata non solo da mieloblasti, ma anche da cellule più mature, promielociti e mielociti.
• Promielocitica (o M3): le cellule leucemiche sono costituite da promielociti, precursori granulocitari appena più differenziati dei mieloblasti.
• Mielomonoblastica (o M4): le cellule leucemiche sono mieloblasti e monoblasti.
• Monoblastica (o M5): la popolazione leucemica è costituita da monoblasti, precursori immaturi dei monociti.
• Eritroblastica (o M6): una quota più o meno consistente dei blasti leucemici è costituita da eritroblasti, precursori immaturi dei globuli rossi.
• Megacarioblastica (o M7): la popolazione leucemica è costituita da megacarioblasti, precursori immaturi delle piastrine.
Anche le leucemie acute linfoidi vengono distinte in vari tipi, in base alla presenza di particolari molecole sulla loro superficie, rivelata dall’immunofenotipo.
• Linfoblastiche B: presentano sulla superficie dei blasti alcune molecole tipiche dei linfociti B e dei precursori. A seconda del grado di differenziazione dei blasti si distinguono due forme:
– Linfoblastica a precursori B: caratterizzata da blasti poco differenziati.
– Linfoblastica B matura: caratterizzata da blasti più differenziati.
• Linfoblastica T : i blasti che la caratterizzano sono identificati dall’immunofenotipo come precursori dei linfociti T.
Questa divisione delle leucemie acute in vari tipi, che chiameremo classificazione morfologica, è utilizzata sia per la valutazione prognostica sia per orientare le scelte terapeutiche; come si vedrà più avanti, deve però essere integrata da una classificazione genetica.

Che cosa non funziona?
Numerose alterazioni genetiche delle leucemie acute sono già state identificate ed altre lo sa- „ ranno sicuramente in futuro. È stato dimostrato che alcune alterazioni sono direttamente responsabili della trasformazione neoplastica della cellula colpita, mentre altre sembrano non avere un ruolo importante ed insorgono tardivamente, in cellule che hanno già subito un danno primitivo.

In genere non esiste un’alterazione specifica attribuibile a ciascun tipo di leucemia identificato nella classificazione morfologica; l’unica eccezione è costituita dalla leucemia promielocitica, caratterizzata dalla traslocazione 15-17. Si tratta della trasposizione di una parte del cromosoma 15 sul cromosoma 17 e viceversa, di una parte del cromosoma 17 sul 15. La maggior parte di un gene, chiamato RARa (Retinoic Acid Receptor a) originariamente posta sul cromosoma 17, va a saldarsi con una porzione di un altro gene (chiamato PML) posta sul cromosoma 15 (Fig. 2). Si forma così un gene ibrido che dà luogo alla sintesi di una nuova proteina, PML-RARa, invece della normale proteina RARa. Mentre la proteina normale induce la differenziazione dei promielociti in presenza di quantità fisiologiche di acido retinoico, la proteina di fusione PML-RARa è incapace di svolgere tale funzione. Il risultato della traslocazione 15-17 si traduce quindi nell’accumulo di precursori granulocitari bloccati nel loro processo differenziativo allo stadio di promielocito.

Un’altra mutazione genetica, riscontrabile nel 15% delle leucemie acute mieloidi, è la traslocazione 8-21. In questo caso il gene CBFa, posto sul cromosoma 21, va a fondersi con il gene ETO, posto sul cromosoma 8. La normale proteina prodotta dal gene CBFa col- labora con un’altra proteina, detta CBF|5, nel dirigere la maturazione e differenziazione delle cellule emopoietiche; la proteina derivante dal gene di fusione CBFa/ETO, non solo è inefficiente, ma è capace di inibire anche la funzione integrata di CBFa e CBF|5 normali. Il risultato è ancora una volta l’accumulo di cellule bloccate nella loro differenziazione.

Nell’inversione del cromosoma 16, che interessa un altro 15% delle leucemie acute mieloidi, avviene uno scambio fra le due estremità del cromosoma; in questo modo il gene CBF|5, posto sul braccio corto, va a saldarsi col gene SMMHC, posto sul braccio lungo dello stesso cromosoma . Anche in questo caso, la proteina di fusione CBF|5-SMMHC inibisce la normale funzione delle proteine CBFa e CBF|5 provocando il blocco della differenziazione e l’accumulo di precursori emopoietici immaturi.

Le leucemie Le leucemie sono un gruppo di patologie caratterizzate da una proliferazione anormale dei leucociti. Talvolta sono confuse con le anemie, perché l’anemia è spesso uno dei sintomi delle leucemie, ma di fatto si tratta di malattie tumorali che colpiscono il sangue o il tessuto emopoietico del midollo osseo. Le leucemie si possono distinguere sulla base della rapidità del decorso, (leucemie acute e leucemie croniche) oppure sul tipo di cellule colpite: secondo questo criterio, si distinguono leucemie linfocitiche e leucemie mielogene. Diversi tipi di leucemie possono colpire preferenzialmente pazienti di specifiche età; per esempio, la leucemia linfoblastica acuta colpisce soprattutto i bambini. Le leucemie hanno spesso sintomi aspecifici Tra i sintomi più frequenti delle leucemie vi sono problemi nella coagulazione del sangue, a causa del ridotto numero di piastrine, compromissione più o meno grave del sistema immunitario con pericoli di insorgenza delle cosiddette «infezioni opportunistiche» e anemia derivante dalla carenza di eritrociti. Sebbene i sintomi non siano specifici, di solito un esame del sangue è in grado di individuare con precisione la leucemia e, sulla base delle anomalie presenti, anche di distinguerne il tipo. Come per tutte le malattie tumorali, anche per le leucemie non è possibile individuare una singola causa. È noto che esiste una componente genetica, ma l’esposizione a particolari agenti ambientali può aumentare considerevolmente il fattore di rischio. Tra questi agenti vi sono le radiazioni ionizzanti, alcuni tipi di virus e diverse sostanze chimiche, tra le quali il benzene, un inquinante spesso presente nell’aria delle città. La maggior parte delle forme di leucemia vengono curate con la chemioterapia, anche se in alcuni casi si può fare ricorso alla radioterapia. In alcuni tipi di leucemia è possibile ricorrere al trapianto di midollo osseo proveniente da un donatore compatibile. Cellule leucemiche Le leucemie sono malattie tumorali causate dalla proliferazione incontrollata di globuli bianchi. Queste cellule hanno la tipica morfologia delle cellule cancerose: i nuclei (in giallo) sono ingrossati e lobati, la membrana cellulare è ricoperta di estroflessioni e il citoplasma (in rosa) contiene molti mitocondri (puntini neri).

La terapia genica rappresenta una metodologia di medicina molecolare che consiste nell‟inserimento di materiale genico in cellule dell‟organismo allo scopo di correggere difetti genetici e curare patologie di diversa natura. Questo approccio terapeutico, nato ormai da tre decenni, ha incontrato innumerevoli difficoltà e, nonostante le aspettative che in essa sono state riposte, la terapia genica non ha ancora espresso appieno tutte le sue potenzialità. Tuttavia molti progressi sono stati fatti e risultati positivi sono stati raggiunti. Obiettivo di questo Project Work è raccogliere informazioni sull‟applicabilità e sulle potenzialità delle tecniche di terapia genica. A tale scopo, abbiamo innanzitutto deciso di ripercorrere la storia di questo approccio terapeutico dalla sua nascita fino ai giorni nostri, valutandone sia i limiti tecnici, economici, regolatori e sociali sia i suoi potenziali vantaggi. Per avvalorare quanto riportato in questo lavoro, abbiamo poi ascoltato i punti di vista dei principali stakeholders coinvolti in questa metodologia: i ricercatori, impegnati nella progettazione della strategia molecolare; i clinici, coinvolti sia nell‟attuazione dei protocolli di sperimentazione clinica che nel supporto dei pazienti durante tutto il percorso terapeutico; le associazioni di pazienti, attive nel sostenere questi ultimi e le loro famiglie; le grandi multinazionali e le aziende biotecnologiche più piccole, deputate al sovvenzionamento della ricerca di base e clinica. Abbiamo, infine, sondato l‟opinione pubblica riguardo la terapia genica e verificato come i mezzi di comunicazione ed il tipo di istruzione dei singoli influenzino la conoscenza di questo approccio.

La terapia genica Con il termine “terapia genica” si intendono quegli interventi medici che si basano sull‟inserimento di materiale genetico all‟interno di cellule vitali allo scopo di prevenire, curare o diagnosticare situazioni patologiche nell’uomo. La terapia genica è una forma di medicina molecolare che inizia a svilupparsi a partire dagli anni „80, in seguito all‟incremento delle conoscenze e delle nuove tecnologie di biologia molecolare e ingegneria genetica. Due principali metodi possono essere utilizzati per il trasferimento di geni: ex vivo e in vivo. Nel trasferimento ex vivo si trasferiscono geni clonati in cellule in coltura. Normalmente si usano cellule autologhe, ovvero dello stesso individuo, per evitare che esse vengano rigettate dal sistema immunitario del paziente trattato. In particolare le cellule vengono espiantate, selezionate per l‟espressione del gene inserito, amplificate ed infine reintrodotte nel paziente. Questo metodo è applicabile ai soli tessuti che possono essere prelevati dal corpo, modificati geneticamente e reintrodotti nel paziente, dove attecchiscono e sopravvivono per un lungo periodo di tempo, come ad esempio le cellule del sistema ematopoietico e della pelle. Tale procedura è sicuramente lunga e costosa ma permette di selezionare ed amplificare le cellule d’interesse e gode di una elevata efficienza. La terapia genica in vivo viene attuata in tutti quei casi in cui le cellule non possono essere messe in coltura o prelevate e reimpiantate, come quelle del cervello o del cuore e della maggior parte degli organi interni. Inoltre, rappresenta un modello terapeutico con elevata compliance e più economico del precedente ma, attualmente, di più difficile applicazione. In questo caso il gene d’interesse viene inserito nell’organismo, tramite un opportuno vettore, direttamente per via locale o sistemica. La parte fondamentale della terapia genica è rappresentata dalla metodica adottata per effettuare il trasferimento del gene terapeutico all‟interno della cellula bersaglio. I sistemi utilizzati per realizzare questo processo sono distinti in virali e non virali. Q uesti ultimi sono formati da nanoparticelle cariche positivamente che formano interazioni elettrostatiche con il DNA carico negativamente. Il trasferimento virale si basa sull‟utilizzo di opportuni vettori virali che hanno la capacità di infettare le cellule e inserire il proprio DNA all‟interno del loro genoma; rispetto ai sistemi non virali, quindi, hanno un‟efficienza nettamente maggiore. I vettori virali da utilizzare devono possedere alcune caratteristiche: essere difettivi della capacità di replicazione; essere incapaci di attivare il sistema immunitario del paziente trattato; essere grandi a sufficienza per contenere il gene terapeutico. Quelli attualmente studiati sono retrovirus, lentivirus, adenovirus, herpesvirus e adenoassociati.

La terapia genica trova applicazione in diversi tipi di patologie: le malattie ereditarie, dovute a deficienze genetiche di un singolo prodotto genico o all‟errata espressione di un gene, come l‟Immuno Deficienza Severa. Combinata associata a deficienza di Adenosina Deaminasi (ADA-SCID) e l‟Amaurosi Congenita di Leber (LCA); malattie cardiovascolari; malattie infettive, causate dall‟infezione di un singolo agente patogeno sia batterico che virale, come ad esempio l‟AIDS; malattie del sistema immunitario, che comprendono le infiammazioni e le malattie autoimmuni; malattie neurodegenerative, come Morbo di Alzheimer e Morbo di Parkinson; i tumori, causati da un‟alterazione della divisione e della proliferazione cellulare a seguito dell‟attivazione di un oncogene o dell‟inattivazione di un oncosoppressore.

Fino al 2008, solo due terapie geniche hanno effettivamente raggiunto il mercato. Il primo di questi è stato Gendicine, sviluppato da SiBiono GeneTech, lanciato in Cina nel 2004, dopo 14 anni di sviluppo, per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo. Gendicine consiste nel gene onco-soppressore p53 inserito all‟interno di un vettore adenovirale. Uno studio di fase III, eseguito su 120 pazienti terminali affetti da carcinoma squamoso della testa e del collo, mostra un aumento dell‟efficacia di oltre tre volte in seguito a trattamento con Gendicine associato a chemioterapia e radioterapia. Inoltre, i pazienti non terminali non presentano recidive per i successivi tre anni di follow up. Il secondo caso di lancio sul mercato di una terapia genica avviene nel 2007, quando Rexin-G, sviluppato da Biotecnologie Epeius, è stato lanciato nelle Filippine per un ampio spettro di tumori metastatici intrattabili. Analogamente a Gendicine, Rexin-G è stato progettato per legarsi alle cellule cancerose in cui determina l‟espressione di un gene oncosoppressore. Nel caso di Rexin-G questo risultato si ottiene utilizzando il gene della ciclina-G1 inserito in un vettore retrovirale. Un vantaggio di questo farmaco è che non deve essere iniettato nelle cellule tumorali ma può essere somministrato per via endovenosa. Vista la sua efficacia, è stato classificato come farmaco orfano ed è disponibile per uso compassionevole in Giappone dal 2007. Anche l‟Italia risulta essere un Paese molto impegnato nel campo della terapia genica. Nell‟ultimo decennio, sono state avviate diverse sperimentazioni, alcune delle quali tuttora in corso. Questo excursus storico dimostra che la terapia genica sta muovendo i suoi primi passi con una velocità impensabile fino a pochi anni fa; tuttavia, numerose difficoltà dovranno essere ancora superate.

Cos’è una sperimentazione clinica? Uno studio clinico (o comunemente detto trial clinico) è un tipo di ricerca condotto per raccogliere dati sulla sicurezza e sulla efficacia di farmaci sperimentali o di nuovi dispositivi medici. Lo sviluppo di un nuovo farmaco nell‟uomo viene condotto secondo una metodologia codificata internazionalmente, in accordo alla normativa regolatoria nazionale ed europea. Secondo tale metodologia, uno studio clinico si articola in quattro fasi: studi di fase I – primo studio condotto nell‟uomo, solitamente in volontari sani o, nel caso di alcuni farmaci, su pazienti senza alternativa terapeutica. Definisce la tollerabilità del nuovo farmaco, allo scopo di identificarne il dosaggio e di studiarne la farmacocinetica (cioè lo studio degli effetti che i processi dell‟organismo, quali assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione, hanno sul farmaco) e la farmacodinamica (cioè lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull‟organismo ed il loro meccanismo d‟azione); studi di fase II – sono studi condotti in un numero limitato di pazienti, con lo scopo di valutare l‟attività terapeutica del nuovo principio attivo sulla patologia considerata, definirne la posologia e ottenerne una prima verifica di tollerabilità e sicurezza nel paziente; studi di fase III – sono condotti in un numero elevato di pazienti, con l‟obiettivo di confermare le informazioni sull’efficacia e sicurezza ottenute negli studi di fase II; inoltre, in questa fase, si ottengono informazioni sulle eventuali interazioni con altri farmaci ed alimenti e sull‟insorgenza di eventi avversi; studi di fase IV – sono studi condotti dopo l‟immissione in commercio del farmaco. Questi studi consentono di confermare la validità del farmaco nella sua reale applicazione nella pratica clinica quotidiana e di confrontarne il rapporto rischio/beneficio rispetto agli altri farmaci utilizzati nella patologia in questione. Per garantire che i diritti dei pazienti siano salvaguardati e, soprattutto, che i pazienti non incorrano in alcun tipo di rischio, prima di attuare qualsiasi sperimentazione clinica, ogni protocollo sperimentale viene accuratamente valutato dalle autorità competenti composte sia da personale medico che non medico (avvocati, rappresentanti dei diritti dei malati, religiosi, laici, psicologi, infermieri, ecc.). E‟ indispensabile che ogni paziente, prima di partecipare ad uno studio clinico, firmi il Consenso Informato, documento che contiene tutte le informazioni riguardanti il farmaco sperimentale, le modalità in cui sarà condotta la sperimentazione e i diritti dei pazienti stessi. Anche nel caso della terapia genica, le fasi della sperimentazione clinica sono le medesime.

Quadro normativo Lo sviluppo delle biotecnologie e l‟avvento delle prime applicazioni cliniche di trattamenti che implicano modificazioni deliberate di materiale genetico umano ha posto il problema di adattare le procedure che regolano l‟utilizzo di sostanze farmacologicamente attive sull‟uomo, alle specificità dei prodotti utilizzati per tali trattamenti, usualmente definiti come “terapia genica”. Infatti, anche se la definizione di medicinale, da tempo adottata dall‟Unione Europea e valida per tutti i paesi che ne fanno parte, comprende certamente anche i prodotti per terapia genica, è anche vero che le disposizioni regolatorie valide per la maggior parte degli agenti terapeutici sono state nella maggior parte dei paesi europei ritenute inadeguate rispetto all‟esigenza, ad esempio, di privilegiare gli aspetti relativi alla sicurezza e quelli etici e di garanzia per i soggetti coinvolti nelle sperimentazioni e nei trattamenti. Si spiega perciò lo sforzo di adeguamento normativo che, dopo gli Stati Uniti, ha interessato e sta ancora interessando anche i più importanti paesi europei, che stanno operando un progressivo adeguamento alle nuove norme che vengono emanate a livello europeo. Ci troviamo, quindi, di fronte ad una normativa complessa ed in continua trasformazione, per il coesistere di norme generali europee e di disposizioni nazionali specifiche e spesso transitorie.

Iter autorizzativo L‟Autorità Competente per lo svolgimento di sperimentazioni cliniche di terapia genica in Italia è l‟Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), che fa parte del Ministero della Salute. Per ottenere l‟autorizzazione per uno studio clinico è necessario avere l‟approvazione di un Comitato Etico Locale per gli aspetti etici e scientifici ed un riesame amministrativo. L‟autorizzazione amministrativa è rilasciata dal direttore dell‟Istituto Superiore di Sanità (ISS) per gli studi di fase I, dall‟AIFA per la terapia genica e dal Direttore Generale della ASL per tutti gli altri studi clinici. L‟ISS è responsabile per la valutazione scientifica delle richieste per la terapia genica e cellulare. Per quanto riguarda l‟autorizzazione alla produzione di medicinali ad uso umano è necessario inviare all‟Ufficio Autorizzazioni Officine – AIFA un modello di domanda di attivazione per una Cell Factory, ovvero un sito produttivo di medicinali per terapie avanzate. Inoltre verrà richiesta dall‟AIFA una serie di documenti prima dell‟ispezione: una relazione tecnica aggiornata sull‟Officina, ai sensi del D.M. 18/03/1996; la lista dei medicinali fabbricati nell‟Officina, con l‟indicazione degli estremi delle autorizzazioni; la lista dei reclami ricevuti negli ultimi due anni con schema riassuntivo delle tipologie e dell‟esito; la descrizione dei sistemi informatici con impatto Good Manifacturing Practice (GMP) utilizzati in Officina e relativo piano di convalida.

L‟utilizzo di prodotti per terapia genica è regolamentato da normative nazionali ed internazionali, che riguardano la produzione, la sperimentazione e la registrazione dei medicinali. Normativa Nazionale L‟Italia ha regolamentato l‟utilizzo, la produzione e la sperimentazione clinica di farmaci di terapia genica con le seguenti normative: Decreto 18 Maggio 2010: attuazione della direttiva 2009/120/CE della Commissione del 14 settembre 2009 che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del consiglio per quanto riguarda i medicinali per terapia avanzata. Il presente decreto sostituisce l’allegato I, parte IV, della direttiva 2001/83/CE; contiene inoltre la definizione di medicinale di terapia genica, indicazioni sui requisiti tecnico-scientifici, specifici per i medicinali di terapie avanzate e relativi ai moduli 3, 4, 5 del dossier di registrazione. Il Decreto Legislativo 24 Aprile 2006 n.219 del Codice Comunitario sui Medicinali per uso umano: costituisce l‟attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica), nonché della direttiva 2003/94/CE e regola tutto il ciclo di vita dei prodotti farmaceutici dalla produzione alla commercializzazione, ad eccezione della sperimentazione clinica. La parte IV dell‟allegato 1 del suddetto D.Lgs è dedicata specificamente ai medicinali per terapie avanzate. Decreto 2 marzo 2004: istituzione di una banca dati per il monitoraggio della terapia genica e la terapia cellulare somatica. Il suddetto decreto, costituito da 9 articoli, riguarda l‟istituzione presso l‟Istituto Superiore di Sanità di una banca dati per il monitoraggio dei pazienti sottoposti a sperimentazione clinica con preparazioni per terapia genica e cellulare somatica. Il decreto tratta anche la descrizione del tipo di dati che devono essere contenuti nella banca nonché la tempistica di aggiornamento dei dati stessi. Nel decreto viene specificato anche l’obbligo da parte delle istituzioni di ricerca clinica di comunicare tutti i dati relativi ai pazienti pregressi, a qualunque titolo trattati con prodotti per terapia genica e cellulare somatica, nonché di comunicare la comparsa di reazioni ed eventi avversi. Decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211: con tale decreto è stata attuata la direttiva 2001/20/CE relativa all‟applicazione della buona pratica clinica nell‟esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico. Decreto 26 Aprile 2002: riguarda l‟accertamento della composizione e innocuità dei farmaci di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull‟uomo. Questo decreto elenca la documentazione necessaria per la richiesta dell‟autorizzazione ad una sperimentazione di fase I.

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