Genitori-scienziati scoprono la cura per le loro gemelline affette dalla sindrome di Niemann Pick

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Una storia davvero incredibile quella che stiamo per raccontarvi che vede protagoniste due piccole gemelline di nome Hughes e Chris Hempel di Reno in Nevada, le quali purtroppo erano affette da una rara malattia, ovvero la sindrome di Niemann Pick di tipo C, una malattia che colpisce circa 500 persone in tutto il mondo e che potremmo definirla l’Alzheimer dell’infanzia. I genitori, Addison e Cassidy, pare abbiano scoperto della grave malattia che stava logorando le loro piccole e che nel giro di qualche anno le avrebbe condotte alla morte, dopo una vera odissea durata ben due anni, nel corso dei quali le bambine sono state sottoposte ad una serie di visite ed esami di tutti i tipi, finché non è arrivato il verdetto “Sindrome di Niemann Pick”. I medici erano stati molto chiari al riguardo, purtroppo non vi erano speranze per le due gemelline le quali entro due anni, a dire dagli esperti, sarebbero purtroppo morte, ma fortunatamente le bambine che all’epoca dei fatti avevano 3 anni, adesso stanno per compierne 13.

Miracolo? No, a salvare la vita delle due gemelline sono stati gli stessi genitori, Addison e Cassidy che non hanno mai perso la speranza ed hanno fatto di tutto per salvarle la vita alle loro piccole; i genitori con grande amore e tanta forza di volontà hanno lottato fino a scoprire una nuova cura che le ha letteralmente salvato la vita. L’incredibile storia è stata raccontata a distanza di anni dalla mamma delle due gemelline, Chris Hempel nel corso di un’intervista effettuata per la Bbc; la donna ha raccontato di aver iniziato la sua scoperta sul web e nello specifico i due genitori dopo tanto studio, arrivano a scoprire la ciclodestrina, uno zucchero comune che si trova in molti prodotti, tra cui anche il dentifricio, burro e condimenti per l’insalata che può essere utile per fermare la malattia delle loro figlie. I due genitori, a quel punto chiesero alla Food and Drug Administration l’ente americano che controllo farmaci e alimenti di concedere il permesso per la somministrazione alle loro piccole dapprima per via endovenosa e poi con la somministrazione diretta nel sistema nervoso centrale.

“E’ sconvolgente apprendere che le tue figlie, due gemelline identiche, soffrano di una malattia mortale e che non c’è alcuna terapia che possa salvarle”, ha raccontato la mamma delle gemelline nel corso dell’intervista. Adesso le piccole stanno bene e stanno per compire 13 anni. La sindrome di Niemann-Pick che ha colpito le due piccole, altro non è che una malattia rara legata ad un errore congenito del metabolismo che si manifesta con un ritardo nell’accrescimento corporeo, la comparsa di un aumento di volume del fegato, della milza ed anche delle linfoghiandole, un progressivo deterioramento del sistema nervoso, alterazioni dei polmoni e delle ossa.

MALATTIA DI NIEMANN-PICK DI TIPO C

1. Inquadramento della malattia La malattia di Niemann Pick di tipo C (NPC) è una rara patologia da accumulo lisosomiale dovuta a un deficit nel trasporto intracellulare del colesterolo esogeno (LDL) e nell’ immagazzinamento dello stesso con conseguente accumulo intralisosomiale di colesterolo non esterificato. La NPC è determinata da mutazioni in due geni, NPC1 ed NPC 2, trasmesse con modalità autosomica recessiva. La frequenza stimata della NPC è di 1/120.000 nati. La presentazione clinica della NPC è tipicamente quella di una sindrome neuroviscerale con manifestazioni estremamente eterogenee in cui coesistono sintomi sistemici, neurologici e/o psichiatrici). La NPC può avere un’età d’esordio, una presentazione clinica ed una evoluzione eterogenea con un graduale deterioramento delle funzioni motorie e cognitive. La diagnosi di NPC può riguardare una popolazione di individui che può andare dai neonati agli adulti fino a 60 anni di età anche se la maggioranza dei soggetti affetti muore tra i 10 e i 25 anni di età. E’ possibile suddividere i pazienti con NPC a seconda dell’ età d’esordio in: A) Soggetti affetti dalla forma perinatale (2 mesi-2 anni) Presentano caratteristicamente segni precoci di disfunzione epatica che includono: Idrope fetale o ascite; Ittero colestatico ; epatosplenomegalia ; insufficienza epatica acuta ; B) Soggetti affetti dalla forma infantile precoce (2 mesi-2 anni) In genere tendono a presentare epatosplenomegalia dai primi mesi di vita e che può rimanere come unico segno isolato per diversi anni. Successivamente evidenziano i primi segni neurologici che includono: ritardo delle acquisizioni psicomotorie; ipotonia centrale; perdita delle competenze motorie acquisite o, pur se meno rilevante, regressione mentale; spasticità con coinvolgimento del tratto piramidale; tremore intenzionale; oftalmoplegia verticale sopranucleare, movimenti oculari saccadici; convulsioni ; leucodistrofia o atrofia cerebrale . C) Soggetti affetti dalla forma infantile tardiva (2 anni-6 anni) Anche in questi soggetti può essere riscontrata un’ epatosplenomegalia come unico segno isolato per un periodo che può avere una lunghezza variabile. Negli anni successivi possono comparire: ritardo del linguaggio; andatura atassica; oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; cataplessia; perdita di udito; graduale peggioramento delle funzioni motorie e cognitive; crisi epilettiche; disfagia severa; disartria ; D) Soggetti affetti dalla forma giovanile (6 anni-15 anni); Anche in questi soggetti può essere riscontrata un’epatosplenomegalia come unico segno isolato per un periodo che può avere una lunghezza variabile. Successivamente si possono osservare: oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; cataplessia gelastica con o senza narcolessia; atassia; disfagia severa; disartria; distonia d’ azione; disturbi dell’ apprendimento con difficoltà nella letto-scrittura; graduale peggioramento delle funzioni motorie e cognitive; crisi epilettiche; progressiva scomparsa del linguaggio; E) Soggetti affetti dalla forma adulta (≥15 anni). Nei pochi casi descritti in letteratura con esordio clinico oltre la seconda o la terza decade di vita la presentazione clinica comprende principalmente: frequente assenza di splenomegalia rilevabile clinicamente; oftalmoplegia verticale sopranucleare; movimenti oculari saccadici; disturbi psichiatrici; atassia cerebellare; oftalmoplegia verticale sopranucleare; disartria; disturbi cognitivi; disturbi del movimento ; disfagia; rare crisi epilettiche.

2. Strumenti per la diagnosi L’inquadramento diagnostico dei pazienti con NPC richiede un’adeguata integrazione del quadro sintomatologico (e di conseguenza dei sintomi più comuni della patologia costituiti essenzialmente dall’ epatosplenomegalia ad esordio precoce, dall’ oftalmoplegia verticale sopranucleare, dalla cataplessia gelastica, dalla disfagia ed, in misura minore dagli altri sintomi neurologici e psichiatrici sopra ricordati) e dei risultati di specifiche indagini diagnostiche mirate. E’ stato introdotto di recente uno specifico prediction score-system, denominato NPC suspicion index, per individuare i soggetti con maggiore probabilità di essere affetti dalla NPC. L’ NPC suspicion index è calcolato assegnando specifici punteggi ai principali segni e sintomi viscerali, neurologici e psichiatrici rilevabili nei pazienti esaminati e sommandoli secondo l’ impostazione indicata nella figura inserita nell’ appendice 1. Un paziente con score superiore a 70 dovrebbe essere immediatamente indirizzato verso un centro di riferimento per la NPC per effettuare gli specifici tests diagnostici mentre pazienti con score tra 40 e 69 richiedono uno stretto follow-up e un contatto con un centro di riferimento per la NPC per la discussione del caso. La probabilità di una diagnosi di NPC è bassa in pazienti con score del NPC suspicion index inferiore a 40. Fino a qualche anno fa la diagnosi di NPC, in assenza di biomarcatori specifici periferici, si basava sullo studio del trasporto intracellulare del colesterolo tramite filipin test su fibroblasti ottenuti tramite biopsia cutanea e posti in coltura e sull’ analisi dei geni NPC1 ed NPC2. ll filipin test dimostra il patognomonico accumulo intralisosomiale di colesterolo tramite microscopia a fluorescenza dopo colorazione con filipin. A seconda dell’estensione dell’ accumulo dimostrato si distinguono due fenotipi biochimici prevalenti: il fenotipo classico (in cui si evidenzia un’ intensa fluorescenza delle vescicole lisosomiali) e le varianti (con accumulo meno pronunciato e fluorescenza meno intensa). Per la conferma diagnostica è necessario eseguire due filipin tests consecutivi. L’esecuzione del filipin test richiede personale specializzato ed appositamente formato e può essere effettuato solo in un centro di riferimento per la NPC. Da alcuni anni è disponibile il dosaggio degli ossisteroli plasmatici come biomarcatore per la diagnosi di malattia di NPC. Gli ossisteroli sono prodotti di derivazione della ossidazione non enzimatica del colesterolo e sono aumentati nei pazienti con NPC. In particolare, due ossisteroli, il colestan-3β,5α,6β-triol (C-triol) e il 7-ketocolesterolo (7-KC) sono stati identificati come biomarcatori sensibili e specifici per la diagnosi di malattia di NPC. Rispetto al filipin test il dosaggio degli ossisteroli ha il vantaggio di essere una metodica meno invasiva, più rapida e di più facile interpretazione. In caso di valore normale o dubbio degli ossisteroli ma un quadro clinico fortemente suggestivo è comunque consigliato procedere al test con filipin e/o a indagine genetica. L’indagine genetico-molecolare sui geni NPC1 ed NPC2 viene oggi effettuata in seguito al riscontro di valori elevati di ossisteroli e/o positività del filipin test. Al momento non c’è accordo sulla sensibilità dell’ indagine genetico-molecolare come esclusivo test diagnostico. L’ indagine genetico-molecolare è, inoltre, utile per la diagnosi prenatale, per l’identificazione di eventuali fratelli affetti, per l’ identificazione di portatori sani tra i collaterali dei pazienti affetti e per l’ identificazione di soggetti con NPC2 eventualmente candidabili al trapianto di midollo osseo. In genere va realizzato prima la ricerca della mutazione NPC1 p.P1107A o delle mutazioni missense del codone 992 dello stesso gene mentre il sequenziamento va indirizzato prima sul gene NPC2 in bambini con età inferiore agli 8-10 mesi, soprattutto se presentano disfunzioni epatiche. Lo studio della segregazione parentale delle eventuali mutazioni riscontrate è sempre consigliato, in particolare per il gene NPC1 in cui è frequente il riscontro di polimorfismi. Sebbene non specifica per la malattia di NPC, il dosaggio della chitotriosidasi può indirizzare la diagnosi essendo aumentata nel nel 94% dei pazienti con NPC. Ulteriori biomarcatori diagnostici per la malattia di NPC, quali la sfingomileina -509, sono in corso di validazione.

Niemann Pick Tipo “A” e “B”  |  Niemann Pick Tipo “C” |  Altre forme

La malattia Niemann Pick (“NPD” – Niemann Pick Disease) è in realtà un termine che identifica un gruppo di malattie che interessano il metabolismo e che sono causate da mutazioni genetiche specifiche. Le tre forme più comunemente riconosciute della malattia sono i tipi A, B e C. Nel passato altre forme sono state riconosciute

Niemann Pick Tipo “A” e “B”

I tipi A e B di  NPD sono entrambi causati dalla mancanza di una specifica attività dell’enzima acido sfingomielinasi (ASM). Questo enzima ordinariamente si trova in scompartimenti speciali all’interno delle cellule denominate lisosomi ed è richiesto per metabolizzare un lipido speciale, denominato sfingomielina. Se l’ASM è assente o non funziona correttamente, questo lipido non può essere metabolizzato correttamente ed è accumulato all’interno della cellula, causando anche la morte delle cellule e la disfunzione dei maggiori  sistemi dell’organismo. I tipi “A” e “B” sono entrambi causati dalla stessa mancanza enzimatica e vi è un consenso crescente sul fatto che le due forme rappresentino gli estremi opposti di una scala continua. Persone con il tipo “A” hanno generalmente poca o nessuna produzione dell’ASM (meno dell’1% del normale), mentre quelle con tipo “B” hanno circa il 10% del livello normale dell’ASM.

Mentre sia il tipo “A” che il “B” hanno un’attività dell’ASM che è significativamente più bassa del normale, la prognosi clinica per questi due gruppi di pazienti è molto differente. Il tipo “A” della NPD è una malattia neurologica grave che conduce alla morte fra i 2 e i 4 anni di età. Per contro, i pazienti con il tipo “B”generalmente hanno poco o nessun coinvolgimento neurologico  e possono sopravvivere fino alla tarda infanzia o all’età adulta. Gli individui con il tipo “B” hanno  solitamente il fegato e la milza ingranditi e sono comuni i problemi respiratori. L’ingrandimento degli organi ed i problemi respiratori possono entrambi causare un sovraffaticamento cardiovascolare e possono condurre ad una malattia del cuore nel seguito nella vita. I pazienti con attività intermedia dell’ASM tendono ad avere più problemi neurologici che il tipo “B”, ma meno problemi che il tipo “A”. Poiché non vi è una correlazione precisa fra attività dell’ASM ed il coinvolgimento neurologico, non è possibile predire esattamente la gravità della malattia esaminando gli enzimi. Vi sono circa 1.200 casi nel mondo, di cui la maggioranza è di tipo “B” o una forma intermedia.

Niemann Pick Tipo “C”

La NPD di tipo “C”, anche se simile nel nome ai tipi “A” e “B”, è molto differente a livello biochimico e genetico. I pazienti non possono metabolizzare correttamente il colesterolo ed altri lipidi all’interno della cellula. Di conseguenza, le quantità eccessive di colesterolo si accumulano all’interno del fegato e della milza e quelle di altri lipidi si accumulano nel cervello. Il tipo “C” causa una riduzione secondaria di attività dell’ASM, cosa che ha condotto a considerare tutti e tre i tipi forme della stessa malattia. Vi sono variazioni considerevoli sia nella prima comparsa dei sintomi del tipo “C”, sia nella progressione della malattia. I sintomi possono comparire sia fin da alcuni mesi sia nell’età adulta. La paralisi verticale dello sguardo (incapacità di spostare gli occhi su e giù), il fegato ingrandito, la milza ingrandita, o l’ittero in bambini piccoli sono forti indicazioni che la NPC dovrebbe essere presa in considerazione. È comune che soltanto uno o due sintomi compaiano nelle fasi iniziali della malattia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi neurologici cominciano a comparire fra le età di 4 e 10 anni. Generalmente, più tardi iniziano i sintomi neurologici, più lenta è la progressione della malattia. La NPD di tipo “C” ha circa 500 casi diagnosticati nel mondo.

Si crede che il numero di persone affette sia più alto, ma è spesso difficile che venga fatta una  diagnosi corretta. La NPD di tipo “C” è stata inizialmente diagnosticata come una disabilita’ nell’apprendimento, un ritardo leggero, “una confusione” e un ritardo nello sviluppo delle abilità motorie. Per una famiglia non è raro impiegare parecchi anni cercando una diagnosi, prima che il tipo “C” sia identificato. Il tipo “C” è sempre mortale. La maggior parte dei bambini muore prima dell’età di 20 anni (e molti prima dell’età di 10). L’inizio ritardato dei sintomi può condurre a durate più lunghe, ma è estremamente raro che chiunque raggiunga i 40 anni.

Altre forme

Nel passato, altri tipi di NPD sono stati identificati. Le forme più vecchie includono:

  • La NPD  Tipo “D” è stata descritta nella popolazione canadese francese della contea di Yarmouth, Nuova Scozia. La prova genealogica indica che Joseph Muise (c. 1679 – 1729) e Marie Amirault (1684 – c. 1735) sono antenati comuni a tutti i casi della Nuova Scozia. Questa è ora riconosciuta come variazione del tipo “C”.
  • La NPD  Tipo “E” è stato descritta per casi iniziati negli adulti. E’ considerata una variazione del tipo “C” in cui i processi metabolici sono soltanto parzialmente compromessi, con ritardo nell’inizio dei sintomi e progressione rallentata.

La NPD interessa tutti i segmenti della popolazione con casi segnalati dall’America del Nord, dal Sudamerica, dall’Europa, dall’Africa, dall’Asia e dall’Australia. Tuttavia una più alta incidenza è stata trovata in certe popolazioni:

  • Popolazione ebrea Ashkenazi (tipi A e B)
  • Popolazione canadese francese della Nuova Scozia (tipo D)
  • Regione del Maghreb (Tunisia, Marocco ed Algeria) dell’Africa del nord (tipo B)
  • Popolazione Ispano-Americana del sud del Nuovo Messico e del Colorado (tipo C)
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