Diabete Mellito identificare gli enterovirus responsabili della malattia

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Anche se l’intuizione di Strachan, oggi nota come teoria dell’igiene, riguardava disturbi di natura allergica, i ricercatori in seguito hanno preso in prestito il suo principio fondante – l’esposizione, o la mancata esposizione, alle influenze ambientali – per spiegare l’aumento storico di altre malattie, tra cui poliomielite, sclerosi multipla e diabete di tipo 1. Numerose indagini epidemiologiche hanno rilevato schemi nell’incremento delle malattie via via che l’industrializzazione si diffondeva dall’Europa al Nord America e oltre. Ovunque diminuiva il tasso di infezioni (e di mortalità) in età infantile, aumentava l’incidenza di alcune malattie precedentemente rare, anche se in modo graduale e non uniforme.

Le prime grandi epidemie di poliomielite si verificarono alla fine dell’Ottocento. In alcune parti del mondo, l’incidenza della sclerosi multipla, in cui il sistema immunitario aggredisce il rivestimento protettivo che ricopre particolari cellule nervose, è raddoppiata nella seconda metà del XX secolo. Il diabete di tipo 1, che si verifica quando l’organismo distrugge le cellule del pancreas produttrici dell’ormone insulina (che permette di ricavare energia dal glucosio) ha iniziato a diffondersi maggiormente nella prima metà del Novecento per poi esplodere negli anni cinquanta.

Resta ancora da capire in che modo un’esposizione precoce a determinati virus o batteri possa proteggere dall’insorgenza di una serie di malattie apparentemente non collegate tra loro. In qualche modo le infezioni insegnano all’organismo in fase di sviluppo a gestire i patogeni. Inoltre, la mancata esposizione a questi microbi può indurre l’organismo ad aggredire sé stesso. In particolare, un numero consistente di ricerche fa risalire l’impennata dei casidi poliomielite e di diabete di tipo 1 a un gruppo piuttosto ampio di patogeni, detti enterovirus.

A differenza del diabete di tipo 2, molto più comune e spesso associato all’aumento di peso in età adulta, quello di tipo 1 in genere colpisce prima dei vent’anni. Nostri esperimenti su topi che si ammalano di diabete di tipo 1 hanno rivelato un meccanismo complesso per cui uno stesso ceppo di enterovirus può sia prevenire sia scatenare la malattia, a seconda dell’età in cui il topo contrae l’infezione. Supponendo che i risultati siano confermati anche nell’essere umano, un vaccino basato su virus presenti nelle feci potrebbe in teoria prevenire il diabete di tipo 1 in molti casi.

Un secolo di ipotesi

La nostra ricerca è partita da una domanda fondamentale, simile a quella a cui aveva cercato di rispondere Strachan: perché il diabete di tipo 1, cosi raro in passato, negli anni cinquanta era diventato una piaga? Nei tempi antichi i medici greci, arabi, indiani e cinesi descrissero un raro insieme di sintomi – tra cui rapida perdita di peso, sete anomala e urine dolciastre – quasi sicuramente prodotto dal diabete di tipo 1. Sulla base delle informazioni estrapolate dai dati dei singoli ospedali, i ricercatori calcolano che agli inizi del Novecento circa uno o due bambini su 100.000 sotto i 15 anni sviluppava il diabete di tipo 1. Oggi in alcune parti degli Stati Uniti la cifra si avvicina a 20 su 100.000 e in Finlandia supera i 60 su 100.000. E purtroppo questi numeri continuano a salire.

L’incremento però non è stato costante. Dopo anni di lieve aumento, a metà del XX secolo il diabete di tipo 1 ha conosciuto un’esplosione. Da allora gli epidemiologi hanno calcolato una crescita media annuale tra il 3 e il 5 per cento in tutto il mondo. Tra il 1998 e il 2010 l’incidenza del diabete di tipo 1 ha avuto un’impennata sconvolgente, pari al 40 per cento.

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Un aumento tanto vertiginoso in un tempo così breve ci ha indotto a pensare che il fenomeno non fosse dovuto a un cambiamento sostanziale del pool genico umano: il DNA non muta così in fretta. Una varietà di combinazioni differenti di molti geni aumenta drasticamente il rischio che un individuo si ammali di diabete di tipo 1. Secondo i ricercatori però la prevalenza di questi profili genetici ad alto rischio è rimasta invariata. Anzi, oggi si ammalano sempre più persone con una predisposizione genetica relativamente bassa al diabete di tipo 1. Pochi casi sono riconducibili solo a un disturbo di natura genetica. Questi e altri dati, raccolti in tutto il mondo, inducono a pensare che esistano fattori ambientali emersi di recente.

Negli anni sono state considerate diverse possibilità, via via accantonate. A differenza del diabete di tipo 2, quello di tipo 1 non dipende dalla dieta. Diversi studi hanno mostrato che il diabete di tipo 1 si manifesta con maggiore frequenza via via che ci si allontana dall’equatore. E possibile che questa variazione regionale derivi da una carenza di vitamina D, prodotta facilmente dallorganismo quando è esposto al Sole? Questa ipotesi è stata scartata. Gli epidemiologi hanno scoperto che in alcuni paesi dell’estremo Nord, come la Finlandia, il tasso di diabete di tipo 1 era più alto nelle regioni che godevano di una migliore esposizione solare.

La maggior parte dei dati raccolti punta invece a una causa virale: forse uno o più virus presenti nelle acque di scarico o in acque potabili contaminate. Secondo numerosi studi, i responsabili sarebbero gli enterovirus, così chiamati perché normalmente si trovano nell’intestino [énteron in greco antico). In effetti, non ci sono dati significativi che colleghino la malattia ad altri fattori di influenza virali o ambientali. Alcuni enterovirus possono replicarsi nel pancreas, infiammando le aree adiacenti a dove si trovano le cellule delle isole di Langerhans, che producono l’insulina. Le regioni colpite producono cellule T autoimmuni, che in alcune circostanze proteggono l’organismo dagli invasori. Le cellule T autoimmuni, però, attaccano le isole stesse, annientandone la capacità di produrre insulina e scatenando il diabete.

I ricercatori hanno contato oltre 100 tipi di enterovirus. Non sembra però che l’esplosione del diabete a livello mondiale sia imputabile a un unico enterovirus. Gli scienziati hanno invece individuato una serie di possibili candidati, primi tra tutti sei enterovirus chiamati Coxsackie B, coinvolti nella continua crescita della malattia. Non si è ancora capito precisamente come queste infezioni riescano a indurre l’organismo ad auto-aggredirsi. Il processo deve essere complesso: studi epidemiologici indicano che alcuni enterovirus specifici aggravano la malattia in alcuni pazienti, mentre in altri apparentemente ne impediscono l’insorgenza.

Acque sporche

Nel valutare le tipologie di esperimenti che avrebbero potuto identificare gli enterovirus responsabili del diabete, abbiamo fatto riferimento a un’altra malattia: la poliomielite. Patologia infantile che spesso provoca paralisi, la polio è causata da un’altra categoria di enterovirus: i poliovirus. Sembra che questi virus esistano da millenni: un’antica stele egiziana, oggi conservata in un museo di Copenhagen, sembra ritrarre un malato di poliomielite. Questa terribile malattia però è stata molto rara fino alla fine del XIX secolo, quando iniziarono a verificarsi epidemie sporadiche e poi annuali. Nel XX secolo la poliomielite ha provocato decine di migliaia di moni infantili e causato menomazioni in milioni di bambini. Nel 1988 la poliomielite colpiva ancora 1000 bambini al giorno. Grazie a una campagna di vaccinazioni massiccia, questa malattia oggi è endemica solo in tre paesi.

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La teoria dell’igiene aiuta a spiegare questa improvvisa ascesa dei casi di polio. Spesso ci si dimentica che molti agi dei paesi sviluppati risalgono ad appena un secolo fa. Prima dell’installazione delle forniture idriche pubbliche in Europa e in Nord America, tutta l’acqua, da quella potabile a quella per lavarsi o per fare il bucato, era prelevata da pozzi, stagni o fontane pubbliche. Non sorprende quindi che l’acqua potabile fosse spesso contaminata da escrementi umani o animali. La scarsità di acqua corrente e di sapone non permetteva di lavare le mani dopo ogni sosta al bagno con lo stesso rigore di oggi. E un’azione quotidiana come preparare il pranzo o stringere la mano poteva diffondere germi ovunque.

Praticamente tutti, fin dalla più tenera età, erano esposti ai poliovirus immessi nell’ambiente dalle feci umane. I neonati però tendevano a non sviluppare la malattia perché le madri, avendo sviluppato l’immunità ai virus, trasmettevano loro gli anticorpi sia in gravidanza, quando il feto era in fase di sviluppo, sia con l’allattamento. Una volta cresciuti, i bambini non erano più allattati e si ritrovavano privi degli anticorpi materni, dunque iniziavano a produrne per conto proprio, a causa dell’esposizione ripetuta al virus. Quindi, nonostante i poliovirus fossero pressoché ovunque, la poliomielite in sé era poco frequente, perché i piccoli erano protetti prima dagli anticorpi della madre e poi dal loro stesso sistema immunitario.

Questa catena protettiva, parte della vita umana fin dai tempi antichi, iniziò a rompersi quando le popolazioni iniziarono a vivere in un mondo «più pulito». Poteva capitare che un bambino mai esposto a poliovirus incontrasse questo microrganismo in età più avanzata, quando non aveva difese immunitarie. Un incontro casuale con un poliovirus poteva sfociare in una polio paralitica, che si verificava una volta su 100-200 casi di infezioni. Probabilmente è questo il motivo per cui il presidente statunitense Franklin D. Roosevelt, per esempio, contrasse la poliomielite paralitica all’età di 39 anni, mentre era in vacanza in Canada.

Nonostante il triste lascito della poliomielite, la consolazione è che il vaccino contro l’infezione virale che la provoca si è dimostrato sicuro ed estremamente efficace. Se i ricercatori sono riusciti a produrre un vaccino contro un tipo di enterovirus, dovrebbero essere in grado di crearne uno anche contro altre tipologie. E se la ricerca dovesse dimostrare che gli enterovirus sono responsabili del diabete di tipo 1, la scoperta potrebbe condurre a una potenziale nuova terapia, cioè un vaccino contro il diabete di tipo 1 che eviterebbe ai soggetti più a rischio di contrarre l’infezione virale.

Possiamo escludere che il poliovirus sia responsabile del diabete di tipo 1. Nel XX secolo le epidemie di polio erano all’ordine del giorno, ma nello stesso periodo non sono stati registrati aumenti dei casi di diabete di tipo 1. Inoltre la polio è stata debellata nei paesi in cui l’incidenza del diabete di tipo 1 è in crescita.

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Per dimostrare che un virus provoca una determinata malattia è necessario innanzitutto isolarlo dal tessuto infettato. Nel diabete di tipo 1 sarebbe il pancreas. Ma prelevare campioni di pancreas è una sfida dal punto di vista chirurgico, per questo sono rare le biopsie su persone che per il resto sono sane. Inoltre è diffìcile individuare il momento preciso in cui il sistema immunitario inizia ad aggredire il pancreas e a distruggere le isole produttrici di insulina. Quando il diabete di tipo 1 è conclamato, nel paziente non c’è più segno di infezione attiva.

In ogni caso, circa 40 studi collegano in modo convincente vari enterovirus al diabete di tipo 1 : nei tessuti pancreatici prelevati post mortem dai malati sono stati isolati virus o materiale genetico virale. Altri studi hanno dimostrato che molto probabilmente qualche infezione da enterovirus è coinvolta sul lungo periodo nello sviluppo del diabete di tipo 1.

Un particolare tipo di topo, il topo diabetico non obeso (NOD), contrae autonomamente il diabete di tipo 1, senza intervento dei ricercatori. Curiosamente i topi NOD mantenuti in buone condizioni igieniche si ammalano più rapidamente di quelli tenuti in gabbie sporche. Abbiamo ipotizzato che i topi NOD siano simili agli esseri umani con una predisposizione genetica al diabete di tipo 1. Inoltre, a differenza della maggior parte degli enterovirus, i Coxsackie B, già collegati al diabete di tipo 1, si replicano bene nei topi. Questi aspetti fanno del topo NOD il modello ideale per studiare la relazione tra enterovirus e diabete di tipo 1. Nel 2002 abbiamo infettato topi NOD molto giovani, tenuti in ambienti sterili, con Coxsackie B. Abbiamo rilevato che con l’avanzare dell’età gli animali erano meno inclini a sviluppare il diabete di tipo 1 rispetto a esemplari di controllo non infettati. Questi risultati avvalorano l’ipotesi che un’esposizione precoce ai microbi abbia un effetto protettivo contro il diabete di tipo 1. Stranamente questo effetto non era limitato solo a tipi specifici di virus Coxsackie B, anche se alcuni sembravano offrire una protezione maggiore rispetto ad altri. Gli esperimenti condotti dal virologo Ileikki Hyòty dell’Università di Tampere, in Finlandia, e dai suoi colleghi hanno avuto esito simile.

Abbiamo immaginato tre meccanismi con cui l’esposizione agli enterovirus nei primi anni di vita potrebbe prevenire l’impatto di queste infezioni in età più avanzata. Primo: è possibile che un’infezione inneschi lo sviluppo di anticorpi contro quel tipo specifico di enterovirus, in modo che la successiva esposizione allo stesso tipo virale non sfoci nella malattia. (Questo processo rispecchia il principio alla base dei vaccini per i poliovirus e altri vaccini virali.) Secondo: essendo simili a livello molecolare ad altri enterovirus, è possibile che i Coxsackie B inducano l’organismo a mobilitare più rapidamente difese adeguate, perfino contro enterovirus che non sono mai entrati in contatto con il corpo. Terzo: è possibile che un’infezione da enterovirus stimoli la produzione delle cellule immunitarie regolatrici, chiamate Treg. Queste cellule, generalmente benefiche, sopprime i linfociti T autoimmuni che altrimenti potrebbero essere nocivi per l’ospite.

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