Emanuela B.Il vero nemico restava la sua malattia, che ancora non aveva nome abbastanza grande da contenerla.
A Iowa City, Richard ripeteva spesso che capire quella malattia era il primo passo per batterla. Non era un motto astratto: per lui significava tenere insieme la clinica, il laboratorio e la vita di famiglia senza fingere che una cosa potesse assorbire le altre. Quando non lavorava al capezzale dei pazienti, studiava i meccanismi del complemento, annotando domande su domande, come se ogni risposta aprisse un corridoio nuovo.
Negli anni, quel lavoro cominciò a intrecciarsi con altre storie. Un padre di New York, Sean Tully, si presentò con la stessa urgenza che Richard conosceva fin troppo bene: sua figlia, di quattro anni, aveva l’urina color Coca-Cola. I medici avevano trovato sangue e proteine anomale, e poi avevano dato alla bambina la stessa diagnosi di Jenna. Tully non si accontentò di una prognosi cupa. Cercò Richard, e tra i due nacque un’intesa immediata, quella che si crea quando due persone parlano la stessa lingua fatta di paura e ostinazione.
Tully aveva anche visto Lorenzo’s Oil, il film su una famiglia che aveva costretto la comunità medica a prendere sul serio una malattia rara. Seguendo quell’esempio, andò a incontrare Augusto Odone a Washington, D.C., per capire come aveva fatto a smuovere esperti e istituzioni. Odone gli disse di mettere insieme tutti quelli che sapevano qualcosa della malattia in una stanza sola, costringendoli a parlare tra loro invece che a lavorare in parallelo. Tully tornò da Richard con quell’idea semplice e radicale.
Richard, però, spiegò che i soldi di Kidneeds servivano già tutti alla ricerca. Non potevano finanziare voli, hotel e sale conferenze per scienziati arrivati da mezzo mondo. Tully lo guardò e gli disse, in sostanza, che i soldi li avrebbe messi lui. Non era una frase teatrale. Pochi giorni dopo arrivò davvero a Iowa City con un assegno da 25.000 dollari, e con quello aprì la strada a qualcosa che Richard, da solo, non avrebbe potuto immaginare.
L’incontro si tenne nel 2004 a Needham, in Massachusetts, a Olin College. Richard cominciò a telefonare a ricercatori e specialisti del complemento, delle malattie renali e della biologia dell’infiammazione. Disse a tutti che viaggio e soggiorno sarebbero stati coperti e che avrebbero ricevuto anche un piccolo compenso. Una volta convinti alcuni nomi importanti, usò proprio quei nomi per persuadere gli altri a non mancare. Alla fine, venti esperti accettarono. Richard, Tully e il fratello di Tully andarono a prenderli all’aeroporto di Boston e li portarono al collegio.
Per Richard fu un momento decisivo. Per anni aveva dovuto ascoltare che nessuno stava studiando seriamente quella malattia. Ora, finalmente, c’erano persone che la guardavano insieme, da angolazioni diverse. Durante il meeting emerse che la malattia dei depositi densi non era un mistero isolato, ma faceva parte di un difetto più ampio nella regolazione del complemento. Il punto centrale sembrava essere C3, una proteina essenziale del sistema. Se si fosse riusciti a controllarne l’attivazione, forse si sarebbe potuto fermare la cascata che danneggiava i reni.
Richard rimase colpito soprattutto da John Lambris, immunologo dell’Università della Pennsylvania, cresciuto nel villaggio greco di Rodavgi. Lambris studiava il complemento da decenni per comprenderne la biologia di base. Il suo laboratorio aveva analizzato milioni di peptidi alla ricerca di una molecola capace di legarsi a C3 e bloccarne l’attivazione. Ne era emersa una sola. Dopo ulteriori test, Lambris capì di avere tra le mani qualcosa di speciale e nel 1996 la chiamò compstatin.
A quel punto, però, compstatin era ancora lontanissima da qualunque uso clinico. Funzionava per poco tempo, a meno di infusioni continue, e trasformarla in un farmaco sarebbe costato anni e milioni di dollari. In più, Lambris sapeva che la sua idea avrebbe incontrato resistenze. Nella sua disciplina molti credevano che bloccare C3 significasse indebolire troppo il sistema immunitario e aumentare il rischio di infezioni. Lui non era d’accordo, ma sapeva anche che alcuni dei suoi critici avrebbero valutato i suoi finanziamenti.
La sua prima domanda di sovvenzione ai National Institutes of Health fu respinta. Poi la seconda. Poi la terza, la quarta e la quinta. Ogni rifiuto costava mesi di lavoro e andava assorbito prima di tentare di nuovo. Lambris si abituò a ripartire, rileggendo le critiche dei revisori e usandole per progettare nuovi esperimenti. Solo al settimo tentativo, nel 2001, ottenne l’approvazione. Con due milioni di dollari distribuiti su cinque anni, lui e il suo team iniziarono a migliorare la molecola.
Le modifiche furono graduali ma decisive. Aggiunsero un polimero per rallentarne l’eliminazione dall’organismo, rafforzarono il legame con C3 e migliorarono struttura e stabilità. Per testarla sugli animali dovettero però affrontare un problema pratico: i topi e i ratti, che di solito sono i modelli più usati, non andavano bene, perché la struttura di C3 era troppo diversa da quella umana. Così i ricercatori dovettero ricorrere ai macachi dalla coda lunga, più costosi e molto meno accessibili.
Nonostante tutto, Lambris e il suo gruppo riuscirono a creare e testare centinaia di varianti di compstatin. Quando poi la molecola finì davvero al centro dell’incontro di Needham, per Richard la sua storia non era più soltanto quella di un’idea elegante. Diventava una possibilità reale per Jenna e per pazienti come lei. Per la prima volta, non stavano solo studiando il passato della malattia: stavano intravedendo una direzione.
Intanto, a Iowa City, il laboratorio di Richard cresceva insieme alla sua missione. Nic Meyer, inizialmente diffidente sull’idea di lavorare su una malattia legata alla figlia del capo, cambiò prospettiva vedendo quanto fosse complesso il problema e quanto servisse disciplina per affrontarlo. Il gene C3 emerse come uno dei punti chiave, insieme ad altre mutazioni capaci di alterare la regolazione del complemento. La malattia di Jenna non era una linea retta; era una rete di cause che si rinforzavano a vicenda.
Lynne, con la sua esperienza da avvocato, continuava a fare la parte che rendeva possibile tutto il resto: raccogliere fondi, costruire reti, tenere insieme persone che altrimenti non si sarebbero mai incontrate. Kidneeds iniziò a finanziare progetti, poi ad attirare l’attenzione di altri ricercatori, poi a far arrivare Iowa City famiglie da tutto il paese. Per molti era la prima volta che qualcuno spiegava loro che la loro malattia non era un caso isolato, ma parte di un sistema che si poteva studiare.
Jenna, nel frattempo, continuava la sua vita regolata dalla dialisi e dai controlli. Cresceva, cambiava, imparava a convivere con la macchina senza smettere di odiarla. Ogni volta che si collegava pensava che, se saltava una seduta, moriva. Ma ciò che le pesava di più non era solo la fatica: era l’idea che il suo futuro dipendesse da un apparecchio, da un ritmo imposto, da una cura che le teneva in vita senza liberarla davvero.
Ed è proprio quando la ricerca sembrava finalmente convergere su una possibile strada che arrivò una nuova notizia, capace di spostare ancora una volta gli equilibri della famiglia.
Nel 2019 Jenna era pronta a smettere di vivere intorno alla dialisi. Ne aveva sopportato le conseguenze per più di metà della sua vita adulta, e anche la versione emodialitica della sua esistenza restava una gabbia: tre ore, cinque o sei giorni alla settimana, il sangue che usciva da una fistola nel braccio, passava nella macchina, tornava dentro di lei. Bastava un coagulo a bloccare tutto. Bastava poco per ricordarle che il corpo non era mai del tutto al sicuro.
Così accettò un altro trapianto. Dire di sì fu facile; tutto il resto no. C’erano i farmaci antirigetto, gli esami continui, gli aggiustamenti delle dosi, gli effetti collaterali. E c’era soprattutto la paura che andasse storto qualcosa. Lynne si offrì ancora una volta come donatrice, ma questa volta il suo rene non era più compatibile con i problemi immunologici di Jenna. Gli anticorpi sviluppati dopo il primo trapianto avrebbero respinto gli organi della maggior parte dei donatori.
La soluzione arrivò attraverso una catena di donazione. Lynne donò a un paziente in un altro stato, e in cambio Jenna ricevette un rene compatibile da uno sconosciuto. Dopo l’intervento, i capelli di Jenna caddero per effetto dei farmaci, ma le analisi mostrarono che il rene funzionava. Lei lo chiamò Jazzy. Non fu una liberazione istantanea, non un miracolo teatrale: aveva cicatrici, e teneva ancora la fistola nel braccio nel caso fosse servita di nuovo l’emodialisi. Ma per la prima volta da anni poteva pensare alla giornata senza contare le ore fino alla macchina.
Con Jazzy, Jenna poté fare cose che prima erano inconcepibili: un viaggio in auto con gli amici, yoga, escursioni. Poteva perfino stare sveglia fino alle tre del mattino a perfezionare il tratto del pennello, una delle sue passioni, o dedicarsi a imparare lo sviluppo di programmi agentici, che usa l’intelligenza artificiale per costruire e testare software. La sua vita non era diventata leggera; era diventata sua. “Semplicemente perché la mia routine non lo avrebbe permesso”, disse, non avrebbe mai fatto molte delle cose che aveva iniziato a fare dopo il trapianto.
Mentre Jenna riprendeva fiato, Richard aveva davanti a sé un’altra prova. Poco prima del trapianto aveva sentito un dolore alla spalla destra durante un intervento e, pensando a una lesione della cuffia dei rotatori, si era fatto fare una radiografia. La spalla era a posto. Nel lobo inferiore del polmone destro, però, c’era una lesione grande come un chicco di riso. Era cancro.
La notizia lo lasciò senza parole. Per fortuna, almeno all’inizio, il tumore sembrava minuscolo e localizzato. Non avrebbe dovuto fare chemioterapia né radioterapia. Eppure, per prudenza, i medici consigliarono di rimuovere il lobo inferiore del polmone destro durante la biopsia. L’intervento non andò esattamente come previsto: venne tolto anche il lobo medio. Nei sette mesi successivi, le complicazioni si accumularono. Il polmone destro residuo si infettò più volte, Richard dimagrì di circa quaranta libbre, si stancava solo a passare da un ufficio all’altro e per quattro mesi portò un drenaggio toracico.
La sua équipe doveva pianificare il futuro del laboratorio nel caso il peggio fosse accaduto, ma lui rimandava sempre. “Sì, sì, lo so”, diceva, senza mai fermarsi davvero. Intorno a lui, tutti sentivano il peso della sua malattia. Eppure Richard continuava a lavorare, a fare visita ai pazienti, a entrare in sala operatoria, a passare poi al laboratorio. Un collega ricordò che in quel periodo incarnava davvero il vecchio detto secondo cui i medici sono i peggiori pazienti. Lui non voleva essere fermato.
Jenna lo accompagnava agli appuntamenti, lo vedeva indebolirsi, e la cosa le invertiva addosso i ruoli di una vita intera. Per la maggior parte della sua esistenza era stato lui a proteggerla; ora era lei a preoccuparsi del suo futuro. Alla fine Richard dovette lasciare la chirurgia. Fece il suo ultimo intervento nell’agosto del 2022. Tre mesi dopo gli rimossero ciò che restava del polmone destro. Il lato del torace appariva scavato, come se qualcuno gli avesse tolto un pompelmo. Respirare profondamente diventò un’impresa quotidiana.
Ma continuò comunque a presentarsi in laboratorio ogni giorno. La famiglia e i colleghi sapevano perché: non voleva ritirarsi finché non ci fosse stato un trattamento per la C3G. Non era disposto ad appendere il camice quando due farmaci promettenti erano ormai vicini alla meta. Carla Nester, internista e nefrologa che era stata la prima specialista dei reni ad unirsi al laboratorio, prese un ruolo chiave nelle sperimentazioni cliniche di iptacopan e pegcetacoplan. Come Richard, aveva visto da vicino quanto la malattia fosse brutale. Quando era all’inizio della carriera, aveva seguito una trentenne che aveva già perso un trapianto a causa della C3G e stava tentando di salvare il successivo. La donna accettò la plasmaferesi, il trattamento che anni prima aveva fatto vomitare Jenna, ma morì comunque.
Per Nester, la C3G divenne un nemico personale. Mentre molti medici non avrebbero mai visto un solo paziente affetto da quella malattia, lei ne avrebbe trattati decine. Quando arrivò il momento di reclutare partecipanti per gli studi clinici, riuscì a iscriverne venti, il numero più alto tra tutti i centri coinvolti.
Le prime fasi delle sperimentazioni mostrarono che entrambi i farmaci erano sicuri. La vera domanda, però, sarebbe stata risolta solo nella fase tre: funzionano meglio di un placebo? Iptacopan avviò il suo studio decisivo nel luglio 2021; quello di pegcetacoplan partì meno di un anno dopo. L’obiettivo era lo stesso per entrambi: ridurre l’accumulo dannoso di proteine nelle urine. Le differenze riguardavano i dettagli: iptacopan veniva testato in adulti con C3G che conservavano i propri reni, mentre pegcetacoplan veniva somministrato ad adulti e bambini con C3G o con una malattia affine, l’IC-MPGN, e alcuni partecipanti avevano già ricevuto trapianti.
I primi ventisei settimane erano in doppio cieco. Nessuno, nemmeno i ricercatori, sapeva chi stesse prendendo il farmaco e chi il placebo. Per Nester non fu facile. Voleva sapere se stava aiutando i suoi pazienti. Ma sapeva anche che, se le cose fossero andate male, non avrebbe potuto semplicemente tirarli fuori dallo studio e dare loro qualcosa che li sistemasse subito.
Poi arrivarono i segnali. La C3G rende spesso l’urina schiumosa; in alcuni pazienti quella schiuma diminuì. Il più giovane dei pazienti di Nester nello studio su iptacopan disse di sentirsi meglio. “Sto quasi tornando a fare quello che facevo prima”, disse, pensando alla vita prima della diagnosi. Ma una tazza meno schiumosa e un paziente che si sente bene non bastano da soli a provare nulla. E se i miglioramenti fossero arrivati nel gruppo placebo? Nester cercò di non illudersi.
Alla fine del periodo in doppio cieco nello studio su iptacopan, lesse per primo i risultati del suo paziente più giovane. La pagina elencava biomarcatori: indicatori di malattia o di salute. Tutto ciò che non andava sarebbe stato segnato con caselle rosa. Mentre scorreva la lista, l’unica cosa che riuscì a pensare fu: wow. Nessuna casella rosa.
Più tardi, quando arrivarono i dati di pegcetacoplan, vide un risultato simile in una delle sue pazienti più giovani, una bambina. “La proteina nelle urine era sparita,” disse. “Era semplicemente sparita del tutto.” Non tutti ebbero un effetto così netto, ma il senso era chiaro: i farmaci funzionavano.
Non ci fu un annuncio immediato. I ricercatori avevano firmato accordi di riservatezza e non potevano parlare. Nester non poteva nemmeno dire a Richard cosa stesse vedendo nei suoi pazienti. E nessuno sapeva quale sarebbe stata la decisione della FDA. L’agenzia poteva chiedere altri dati, più tempo, o respingere uno o entrambi i farmaci. Non restava che aspettare.
Nel marzo del 2025 Richard e Lynne erano in vacanza a St. Augustine, in Florida, con degli amici. In una mattina calda di venerdì, appena usciti da un museo e seduti su una panchina, Richard ricevette un’e-mail da Anirban Bose, direttore medico di nefrologia in Novartis. Bose chiedeva se avesse tempo per una chiamata riguardo a “qualche notizia emozionante”. Richard rispose subito, cercando di tenere a bada le emozioni. Aveva avuto una buona sensazione sullo studio di Novartis, ma la decisione della FDA su iptacopan, ribattezzato Fabhalta, era slittata più volte. Ora, finalmente, Bose glielo disse: Fabhalta aveva ottenuto l’approvazione della FDA.
Erano passati più di trentatré anni da quando il sangue era comparso nell’acqua del bagno di Jenna. Lynne aveva immaginato spesso quel momento, se mai fosse arrivato, come qualcosa accompagnato da tappi di champagne. Invece c’erano solo il sole della Florida e una gratitudine quasi troppo grande per essere detta. Più tardi spiegò che quella notizia era sembrata come una vetrata fatta di migliaia di piccoli pezzi di gentilezza, tutti necessari, grandi e piccoli, messi uno accanto all’altro fino a comporre qualcosa di bello.
Richard scrisse subito al personale del laboratorio a Iowa City: il giorno prima Fabhalta era stata approvata dalla FDA come il primo farmaco disponibile al mondo specificamente per il trattamento della C3G. Era, scrisse, un passo enorme, dovuto in gran parte a loro. Voleva dirlo a Jenna, ma non era sicuro di poterne parlare con lei senza il permesso di Novartis. Fu Jenna a scoprirlo il giorno dopo, leggendo un articolo sulla pagina Facebook di un gruppo C3G. Lo rilesse due volte, poi una terza, quasi incredula. “È un farmaco. Non è ancora in sperimentazione. È davvero disponibile,” pensò. “Accidenti.”
Quattro mesi dopo arrivò un’altra buona notizia: anche pegcetacoplan venne approvato dalla FDA per la C3G con il nome commerciale Empaveli. I risultati delle sperimentazioni erano stati solidi in entrambi i casi. In media, Fabhalta riduceva del 35 per cento la proteina nelle urine. Empaveli faceva ancora meglio: 68 per cento. Era il segno che i reni dei pazienti stavano in parte guarendo, anche se alcuni danni, come le cicatrici, sarebbero rimasti permanenti. Molti pazienti trattati riportavano anche più energia e meno gonfiore.
Non tutti migliorarono. Alcuni non risposero a nessuno dei due farmaci, e i ricercatori dovranno ancora capire perché. Ma dopo decenni senza un solo trattamento efficace per la C3G, ora ce n’erano incredibilmente due.
Jenna era in buona salute da sette anni, dopo il secondo trapianto. Il rene dello sconosciuto le aveva restituito una libertà impensabile fino a poco tempo prima. Poteva restare sveglia fino alle tre del mattino per dipingere con pazienza, poteva imparare cose nuove, poteva vivere fuori dalla routine della dialisi. E se la salute del rene dovesse cambiare, potrebbe aver bisogno di Empaveli o Fabhalta. “Spero che la mia assicurazione coprirebbe i costi,” disse. “Non posso pagare di tasca mia una medicina da mezzo milione di dollari.” Se i farmaci fossero inaccessibili, l’unica alternativa sarebbe tornare alla dialisi.
Richard non aveva sentito di compagnie assicurative che rifiutassero di coprire quei trattamenti, ma sapeva che era presto e che le decisioni potevano cambiare. E poi c’era il problema del resto del mondo: se una coppia povera in un paese povero si fosse trovata nella loro stessa situazione del 1992, oggi esisterebbe una cura. Ma servirebbe a qualcosa, se non potessero pagarla?
L’unica cosa che Richard può fare, disse, è continuare a spingere la scienza in avanti. Per fortuna è ciò che sa fare meglio, e anche ciò che sa fare Lynne. Kidneeds, che dalla sua fondazione ha distribuito più di 2,75 milioni di dollari in sovvenzioni, continua a raccogliere fondi per la ricerca sulla C3G. Lynne si prepara al ventunesimo convegno per le famiglie. I partecipanti impareranno quali trattamenti la FDA ha approvato e dove sta andando la nuova ricerca. Il laboratorio di Richard fa ancora parte di quel futuro: lui e i suoi colleghi cercano terapie nuove e migliori, capaci di creare concorrenza, abbassare i prezzi e salvare altre vite.
Richard ha rallentato il suo ritmo instancabile, ma solo un poco. Continua ad arrivare al lavoro ogni mattina per le sette o le otto. Ha visto quanto il suo laboratorio possa cambiare le cose. “Mi diverto troppo per ritirarmi,” ha detto.
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