Emanuela B.Nel recente studio pubblicato su PNAS, gli scienziati guidati da Pilar Navarro hanno dimostrato che la galectina‑1 agisce anche all’interno del nucleo dei fibroblasti stellati pancreatici, regolando l’espressione del gene oncogenico KRAS, aprendo la strada a nuove terapie più efficaci contro il tumore del pancreas.
Il carcinoma duttale pancreatico (PDAC) è noto per la sua aggressività e l’alta mortalità, dovuta anche al suo microambiente tumorale denso, chiamato stroma, che limita l’azione farmacologica. Numeri allarmanti dimostrano che la sopravvivenza a un anno dalla diagnosi è del 34 % negli uomini e del 37,4 % nelle donne, mentre a cinque anni scende all’8 % e a dieci al 3 % secondo AIRTUM. Questo rende vitale comprendere i fattori che rendono il PDAC così resistente.
Un team internazionale, coordinato dai ricercatori del Biomedical Research of Barcelona‑Spanish National Research Council (IIBB‑CSIC) e dell’Hospital del Mar Research Institute, in collaborazione con enti come la Mayo Clinic e centri di ricerca argentini, ha analizzato campioni di tessuto tumorale da pazienti colpiti da PDAC. Il focus si è concentrato su una proteina già nota per la sua influenza nello stroma: la galectina‑1.
Sebbene si pensasse che questa proteina venisse rilasciata principalmente dai fibroblasti dello stroma, il nuovo studio ha mostrato la sua presenza anche nel nucleo di tali cellule. Utilizzando tecniche di chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP‑seq), i ricercatori hanno dimostrato che la galectina‑1 si lega direttamente al promotore di KRAS, mantenendone l’espressione attiva. Questo fenomeno promuove l’attivazione delle cellule stellate pancreatiche (PSC) e favorisce la secrezione di citochine protumorali, oltre a sostenere la proliferazione delle metastasi .
La dottoressa Neus Martínez‑Bosch, coautrice dello studio, ha dichiarato: “Finora, gli sforzi si sono concentrati sull’inibizione della galectina‑1 secreta dallo stroma … Ora dobbiamo anche bloccare la proteina all’interno dei nuclei dei fibroblasti” . Allo stesso modo, Navarro ha spiegato: “Lo stroma è considerato una componente chiave … ostacola l’azione dei farmaci”, sottolineando l’importanza di colpire la proteina anche all’interno della cellula .
In esperimenti in vitro, l’inibizione della galectina‑1 sia nello stroma sia nel nucleo dei fibroblasti ha portato a un arresto dell’attivazione delle cellule che contribuiscono alla crescita tumorale, aprendo una “fessura” nel muro difensivo rappresentato dallo stroma. Questo meccanismo era documentato già in studi precedenti: la galectina‑1 era riconosciuta come promotrice del rimodellamento dello stroma e della crescita tumorale tramite la via Hedgehog ; ora si aggiunge anche la sua funzione di fattore trascrizionale all’interno dei nuclei.
Un lavoro del 2014 su modelli murini mostrava che la carenza di galectina‑1 rallentava l’angiogenesi, la fibrosi e stimolava la risposta immunitaria contro il tumore; lo studio attuale aggiunge che la galectina‑1 intranucleare mantiene vivo un circuito oncogenico centrato su KRAS . L’accumulo della proteina nei PSC è dunque un elemento cruciale per la persistenza della malignità.
Clinicamente, questo si traduce in una nuova strategia terapeutica: lo sviluppo di inibitori capaci di raggiungere la galectina‑1 sia nello stroma sia nel nucleo delle cellule stellate. L’obiettivo è interrompere il segnale oncogenico a più livelli, potenzialmente potenziando l’efficacia dei farmaci esistenti contro il PDAC.
Lo studio intitolato “Nuclear Galectin‑1 promotes KRAS‑dependent activation of pancreatic cancer stellate cells” è stato pubblicato su PNAS l’8 aprile 2025; i dettagli tecnici indicano un nuovo paradigma nel trattamento del tumore pancreatico, con la galectina‑1 come bersaglio multi-livello .
In sintesi, la scoperta rappresenta una svolta: per la prima volta si punta non solo alla galectina‑1 extracellularmente, ma anche alla sua versione intranucleare, responsabile della regolazione epigenetica di geni oncogeni chiave come KRAS. Resta da sviluppare una molecola farmacologica efficace e selettiva, ma le basi biologiche sono state definite.
Questa ricerca apre un importante fronte nella lotta contro il tumore pancreatico, uno degli oncologi più letali: ora si può sperare in trattamenti più mirati e potenzialmente in grado di migliorare significativamente le prognosi dei pazienti.
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